Prevencija i lečenje mučnine i povraćanja izazvanih antitumorskim lekovima i postupcima

Literatura za rešavanje testa

Reč autora

 

 

Poštovani polaznici kursa,

U toku izlaganja trudili smo se da predstavimo sve novine i tehnike vezane za prevenciju i lečenje mučnine i povraćanja izazvanih antitumorskim lekovima i postupcima.

Za pravljenje vodiča korišćene su preporuke MASCC/ESMO  koje su usvojene konsenzusom na konferenciji u Perudji juna 2009. godine, a poslednje ažuriranje aprila 2010. godine.

Test se sastoji od 50 pitanja koja se zasnivaju na prezentovanom materijalu.

  

 

ŽELIMO VAM PUNO USPEHA U REŠAVANjU TESTA!


prim. dr Tomislav Vukićević

   smt Vladana Franeta

  


 

Definicija i klinička slika

 

Uprkos pojavi novih antiemetika i dalje je značajan procenat bolesnika koji imaju mučnine i povraćanje izazvani hemoterapijom i zračnom terapijom. Mučnina i povraćanje regulisani su iz viših centara nervnog sistema. Impulsi nastaju na dva mesta:na terminalnim završecima aferentnih vlakana N. Vagusa u digestivnom traktu, naročito u proksimalnom delu tankog creva i u četvrtoj moždanoj komori odnosno area postrema gde se nalazi “trigger” zona koju podražavaju metaboliti i strane materije koje su prošle hematoencefalnu barijeru.

 

Emeza nastala kao posledica hemoterapije može se prema vremenu i načinu nastanka podeliti na: akutnu i odloženu emezu. Akutna počinje nakoliko minuta nakon uključenja terapije i traje do 24 sata od početka terapije, a maksimalno je izražena nakon 5-6 sati od poetka terapije. Odložena emeza počinje posle 24 sata od početka terapije i može trajati nakoliko dana. Pored akutne i odložene emeze postoji i refraktarna emeza koja nastaje uprkos adekvatno sprovedenim merama prevencije, a ako se u emezu ugradi psihička komponenta (vizuelne, olfaktivne, auditivne draži) govorimo o anticipacionoj emezi.

 

Postoje jasno definisane grupe bolesnika sa povećanim rizikom za emezu kao npr.:

ü  mladje osobe

ü  žene, žene s emezom u trudnoći

ü  anksiozne osobe

ü  osobe s negativnim iskustvom vezanim za ranije lečenje

ü  proširenost osnovne bolesti (naročito ako je zahvacen GIST i CNS)

 

Ako postoji nejasnoca oko individualnog odredjivanja rizika, bolje je primeniti terapiju zavisi rizik.

Prema emetogenom potencijalu lekovi se dele na 4 grupe (tabela 1):

1)     lekovi visokog emetogenog rizika-više od 90% bolesika ima mučninu i povraćanje

2)     lekovi umerenog emetogenog rizika-30-90% bolesnika ima mučninu i povraćanje

3)     lekovi niskog emetogenog rizika-10-30% bolesnika ima mučninu i povraćanje

4)     lekovi minimalnog emetogenog rizika-manje od 10% bolesnika ima mučninu i povraćanje.

 

Tabela 1.

KATEGORIJA EMETIGENOG RIZIKA

CITOSTATICI

CITOSTATICI

VISOKA

(>90% bolesnika ima mučninu i povraćanje ako se ne primeni antiemetogena terapija)

-A/C kombinacija

cisplatin > 50mg/m2

ciklofosfamid > 1500mg/m2

dakarbazin

doksorubicin>60mg/m2

epirubicin > 90mg/m2

ifosfamid > 10mg/m2

karmustin > 250mg/m2

mehloretamin

streptozocin

UMERENA

(30-90% bolesnika ima mučninu i povraćanje ako se ne primeni antiemetogena terapija)

aldesleukin>12-15MIU/m2

altretamin

amifostin>300mg/m2

arsen trioksid

azacitidin

bendamustin

busulfan

cisplatin < 50mg/m2

ciklofosfamid < 1500mg/m2

citarabin > 200mg/m2

daktinomicin

daunorubicin

doksorubicin < 60mg/m2

epirubicin < 90mg/m2

idarubicin

ifosfamid < 10mg/m2

interferon alfa > 10MIU/m2

irinotekan

karboplatin

karmustin < 250mg/m2

klofarabin

melfalan

metotreksat > 250mg/m2

oksaliplatina

NISKA

(10-30% bolesnika ima mučninu i povraćanje ako se ne primeni antiemetogena terapija)

amifostin < 300mg/m2

aldesleukin < 12MIU/m2

cetuksimab

citarabin 100-200mg/m2

docetaksel

doksorubicin (lipozomalni)

eribulin

etopozid

fluorouracil

floksuridin

gemcitabin

interferon alfa > 5-10MIU/m2

iksabepilon

kabazitaksel

katumaksumab

metotreksat > 50 do 250mg/m2

mitomicin

mitoksantron

paklitaksel

paklitaksel-albumin

panitumumab

pemetreksed

pentostatin

pralateksat

romidepsin

tiotepa

topotekan

MINIMALNA

(<10% bolesnika ima mucninu i povracanje ako se ne primeni antiemeticka terapija)

alemtuzumab

asparaginaza

bevacizumab

bleocin

busulfan

citarabin < 100mg/m2

decitabin

denileukindiftitoks

deksrazoksan

fludarabin

interferon alfa < 5MIU/m2

kladribin

metotreksat < 50mg/m2

nelarabin

ofatumumab

pegaspargaza

peginterferon

rituksimab

temsirolimus

trastuzumab

valrubicin

vinblastin

vinkristin

vinorelbin

 

Kombinacija Antraciklina i ciklofosfamida (A/C) iako je u tabeli 1 svrstana u grupu visokog rizika u CHOP protokolu se ipak svrstava u grupu umerenog rizika za nastanak emeze.

 Lekovi koji se primanjuju per os svrstani su u 2 grupe emetogenog rizika (tabela 2):

1.       grupa visokog i umerenog rizika

2.       grupa niskog i minimalnog rizika

 

Tabela 2.

KATEGORIJA EMETOGENOG RIZIKA

CITOSTATICI

CITOSTATICI

VISOKI

i

 UMERENI

altretamin

busulfan > 4mg/m2

ciklofosfamid > 100mg/m2/dan

estramustin

etopozid

lomustin

prokarbazin

temozolomid > 75mg/m2/dan

NISKI

i

MINIMALNI

beksaroten

busulfan

ciklofosfamid < 100mg/m2/dan

dasatinib

eroltinib

everolimus

fludarabin

gefitinib

hidroksiureja

imatinib

kapecitabin

hlorambucil

lapatinib

lenalidomid

melfalan

merkaptopurin

metotreksat

nilotinib

pazopanib

sorafenib

sunitinib

temozolomid < 75mg/m2/dan

talidomid

tiogvanin

topotekan

tretionin

vandetanib

vorinostat

 

Postoje 4 stepena emetogenosti radioterapije (tabela 3).

Tabela 3.

KATEGORIJA

EMETOGENOSTI

EMETOGENI

POTENCIJAL

POLJE

ZRACENJA

VISOKA

> 90%

TBI (zracenje celog tela)

UMERENA

30-90%

gornji deo abdomena,

NISKA

10-30%

donji deo toraksa, karlice, kraniospinalna radioterapija

MINIMALNA

< 10%

glava i vrat, ekstremiteti, glava, dojka

 

  

Visokoemetogena hemioterapija

 

Kod primene lekova visokog rizika potrebno je primeniti trojnu antiemetsku terapiju. Trojna terapija podrazumeva primenu antagonista 5-hidroksitriptaminskih receptora (5-HT3 antagonisti) prvi dan, kortikosteroide prva tri dana i antagoniste neurokininskih receptora (NK1 antagonisti) tri dana. Primenom 5-HT3 antagonista, kortikosteroida i NK1 antagonista preveniraćemo akutnu, a primenom kortikosteroida i NK1 antagonista odloženu emezu.

 

Ukoliko nije moguća primena NK1 antagonista potrebna je veća doza kortikosteroida drugog i trećeg dana. Preporučuje se primena deksametazona zbog boljeg učinka no može se primeniti i drugi kortikosteroidi u ekvivalentnoj dozi. Ukoliko uz emezu postoje i dispepticne tegobe preporuka je da se uz trojnu antiemeticku terapiju daju i inhibitori protonske pumpe (IPP) ili antagonisti histaminskih receptora (H2 antagonisti) tabela 4.

 

Tabela 4.

Preporuke za akutnu i odloženu mučninu i povraćanje kod primene

visokoemetogene hemoterapije

 5-HT3 antagonisti 1. dan

ü  Palonosetron 0,25mg i.v. (Aloxi)

ü  Granisetron 2mg p.o. 1-2 x ili 0,01mg i.v. (Kytril)

ü  Tropisetron 5mg i.v. (Navoban, Tropisetron)        

ü  Ondasetron 16-24 mg p.o. ili 8-24mg i.v. (Zofran)

ü  (dolasetron 100mg p.o.-Anzemet)

 +Kortikosteroidi 3-4 dana

ü  Deksametazon 12mg i.v. ili p.o. 1. dan i 8mg i.v. ili p.o. 2-3 dana (uz NK1 antagoniste)

ü  Deksametazon 12mg i.v. ili p.o. 1. dan i 8mg 2x i.v. ili p.o. 2-3 dana (bez NK1 antagonista)

 +NK1 antagonisti 1-3 dana

ü  Aprepitant 125mg p.o. 1. dan, 80mg p.o. 2.i3.dan (Emend)

ü  Fosapritant 115mg i.v. 1. dan i Aprepitant 80mg 2. i 3. dan ili Fosapritant 150mg i.v. 1. dan

 

 

Lekovi umerenog emetogenog rizika

Kod ove grupe bolesnika može se primeniti dvojna ili trojna prevencija emeze. Dvojna prevencija akutne emeze se sprovodi primenom 5-HT3 atagonista i kortikosteroida, a trojna primenom 5-HT3, kortikosteroida i NK-1 antagonista. Prevencija odložene emeze se sprovodi primenom kombinacije bilo koja dva leka primenjena u terapiji akutne emeze za ovu grupu tabela 5.

 

Tabela 5.

Preporuke za terapiju akutne i odložene emeze u primeni umereno emetogene hemoterapije terapije

5-HT3 antagonisti 1. dan (+/- 2. i 3. dan)

ü  palonosetron 0,25mg i.v.

ü  granisetron 2mg p.o. ili 0,01mg/kg i.v.

ü  tropisetron 5mg i.v.

ü  ondasetron 16-24 mg p.o. ili 8-24 mg i.v.

ü  (dolasetron 100 mg p.o.)

+ kortikosteroidi 3-4 dana ili 1. dan +/- 2-3 dana

ü  deksametason 8 mg i.v. ili p.o. 1. dan i 4 mg  i.v. ili p.o. 2. - 3. (uz NK1 antagoniste)

ü  deksametazon 12 mg i.v. ili p.o. 1. dan i 8mg i.v. ili p.o. 2-3 dana (bez NK1 antagonista)

+/- NK1 antagonisti 1-3. dan

ü  aprepitant 125mg p.o. 1. dan, 80mg p.o. 2. i 3. dana

ü  fosaprepitant 150mg i.v. 1. dan ili

ü  (fosaprepitant 115mg 1. dan i aprepitant 80mg 2. i 3. dana)

 

  

Lekovi niskog emetogenog rizika

Kod ove grupe lekova dovoljno je primeniti jedan lek u prevenciji emeze. Najcesce se preporučuje deksametazon u dozi od 8mg, no u obzir dolazi i monoterapija 5-HT3 antagonosta iliu primena antagonista dopaminskih receptora.

 

Tabela 6.

Preporuke za terapiju akutne i odložene emeze u primeni nisko emetogene hemoterapije

Kortikosteroidi 1. dan

ü  deksametazon 4-12mg i. ili p.o.

ili 5-HT3 antagonisti 1. dan

ü  palonosetron 0,25mg i.v.

ü  granisetron 2mg p.o. ili 0,01mg/kg i.v.

ü  troposetron 5mg i.v.

     (ondasetron 16-24mg p.o. ili 8-24mg i.v. ili p.o.) ili antagonisti dopamina

ü  metoklopramid 10mg 3-4 x dnevno (reglan, gasvan...)

ü  tietilperazon 10mg 3x dnevno (torekan)

 

 

Lekovi minimalnog emetogenog rizika

Kod ove grupe lekova ne preporučuje se prevencija emeze rutinski.

Peporuke za prevenciju emeze kod peroralne hemoterapije:

o   Ako su lekovi iz grupe visokog i umerenog rizika preporuka je primeniti peroralno         5-HT3 antagoniste, a po potrebi kombinovati s H2 antagonistima ili anksioliticima.

o   Ako su lekovi iz grupe niskog i minimalnog emetogenog rizika doviljno je primeniti antagoniste dopamina uz eventualno dodavanje H2 antagonista ili anksiolitika.

 

Tabela 7.

Preporuke za prevenciju akutne i odložene emeze kod primene peroralne terapije visokog i umerenog rizika

5-HT3 antagonisti 1. dan

ü  granisetron 2mg p.o. tropisetron 5 mg p.o.

ü  (ondasetron 16-24mg p.o. ili dolasetron 100mg p.o.)

+/-H2 blokatori

+/- anksiolitici

ü  diazepam 5-10mg i.v. 2-5mg 2-4x p.o.

ü  lorazepam 0,5mg i.v. 0,5-2mg p.o. 4-6x      

 

Tabela 8.

Preporuke za prevenciju akutne i odložene emeze kod primene peroralne hemoterapije niskog i minimalnog rizika

antagonisti dopamina

ü  metoklopramid 10mg 3-4x dnevno

ü  tietilperazon 10mg 3x dnevno

+/- H2 blokatori

+/- anksiolitici

ü  diazepam 5-10mg i.v. 2-5mg 2-4x p.o.

ü  lorazepam 0,5mg i.v. 0,5-2mg p.o. 4-6x

 

 

Preporuke za prevenciju emeze kod primene višednevnih, složenih terapijskih protokola

 

Kod primene višednevnih terapijskih protokola hemoterapije potrebno je odrediti lek u protokolu sa najvećim emetogenim rizikom i prema njemu prilagoditi terapiju emeze. Preporučuje se ranije navedeno načelo profilakse po kome se za visokoemetogene lekove primenjuje trojna antiemetogena profilaksa uz napomenu ukoliko je mogice primeniti palonosetron zbog njegovog produženog delovanja. Za odloženu emezu preporučuje se terapija kortikosteroidima.

 

Preporuke za prevenciju emeze kod visokodozne hemoterapije i transplantacije matične ćelije hematopoeze

 

Pacijenti koji su podvrgnuti visokodoznim hemoterapijskim protokolima u postupku pripreme za TMĆH su povećanog rizika za emezu. Još ne poistoje jasne smernice za prevenciju emeze u ovoj veoma rizičnoj grupi bolesnika. Smatra se da bi palonosetron bio lek izbora, inače načelo je primena trojne antiemeticke terapije 5-HT3, NK1, antagonista i kortikosteroida. Doze i dužina tarapije još nisu jasno definisane.

 

Preporuke za prevenciju mučnine kod radioterapije

 

Za prevenciju emeze kod visoko emetogene radioterapije preporučuje se primena 5-HT3 antagonista pre svake frakcije zračenja i posle 24h od zračenja uz primenu kortikosteroida uz svaku frakciju zračenja.

Za prevenciju emeze u pacijenata na umereno emetogenoj radioterapiji preporučuje se primena 5-HT3 antagonista pre svake frakcije zračenja i 24h posle zračenja uz mogućnost dodavanja kortikosteroida uz svaku frakciju zračenja

Za prevenciju emeze u pacijenata na nisko emetogenoj radioterapiji preporučuje se primena     5-HT3 antagonista, antagonista dopamina ili kortikosteroida.

  

Preporuke za prevenciju refraktorne emeze

 

Refraktarna emeza nastaje kao posledica neadekvatno sprovedene profilakse emeze, ili ponekad posle adekvatno sprovedene prevencije emeze koja iz nekih razliga nije postigla zadovoljavajući učinak. Lečenje u principu treba sprovoditi antiemeticima iz grupa koje nisu korišćene u prethodnoj profilaksi a to su ako se drzimo preporuka antagonisti dopamina, anksiolitici ili antipsihotici. Treba pokušati i sa zamenom jednog 5-HT3 antagonista drugim. Zbog upornog povracanja treba preduzeti i druge mere lečenja kao adekvatna hidracija i nadoknada elektrolita. Potrebno je eventualno potražiti i druge razloge uporne emeze (crevna obstrukcija, infiltracije digestivnog trakta osnovnom bolešću, jaki mukozitis, zahvatanje nervnog sistema osnovnom bolešću itd.)

  

Preporuke za lečenje anticipacionone emeze

 

Za nastanak ove vrste emeze značajnu ulogu ima psihološka komponenta. Najcešće se javlja kod anksioznih pacijenata i kod pacijenata koji imaju loše iskustvo s prethodnim lečenjem. Smatra se da je anticipaciona emeza posledica ranije loše provedene prevencije emeze. Kad se razvije anticipaciona emeza vrlo je refraktarna na terapiju. Ne postoje jasne smernice za lečenje ove vrste emeze. Primenjuju se ankseolitici i antipsihotici ili alternativni postupci psihoanaliza, hipnoza, relaksacija.   

  

Literatura neophodna za pripremu kandidata za rešavanje testa

 

ü  Grunberg SM, Deuson RR, Marvos P, et al.

o   Incidence of chemoterapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer. 2004;100:2261-2268

ü  Hesketh PJ,

o   Chemotherapy – Induced Nausea and Vomiting, N Engl J Med. 2008;358:23:2482-92

ü  Feyer P, Jordan K,

o   Update and new trends in antiemetic therapy: continuing need for novel therapies, Ann Oncol. 2011.

ü  National Comprehensive Cancer Network,

o   NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Antiemesis. V.3.2011.

ü  Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al.

o   Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy – and radioterapy – induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol. 1010;21 (suppl 5):v232-v243.